Deze animatieserie begint tien jaar nadat de originele Ghostbusters New York City hebben gered. Alle kinderen hebben de stad verlaten, behalve Egon, die nu een cursus paranormale studies doceert aan de plaatselijke universiteit. Maar een almachtige demon is uit zijn winterslaap ontwaakt om grote schade aan te richten aan de nietsvermoedende massa. Egon en de moedige Janine zijn wanhopig op zoek naar een nieuw team en wenden zich tot vier van zijn tienerstudenten Kylie, Eduardo, Garrett en Roland. Het is slechts een kwestie van tijd voordat Egon, Janine, oude vriend Slimer en de 'jongens' samenwerken om de stad van de kwaad aardigen te verlossen.
